睡眠日夜節律與神經退化性疾病的關聯性
睡眠與神經退化性疾病的密切關係
親愛的讀者，今天我們將深入探討一個引人注目的健康議題，即睡眠日夜節律對神經退化性疾病的影響。年老對於正常的生理節律和睡眠週期可能產生擾亂，並對健康產生深遠的影響。越來越多的證據表明，長期以來一直被視為許多神經退化性疾病症狀的睡眠和日夜節律擾亂，實際上可能在這些疾病的早期病程中驅使病理過程。在本篇文章中，我們將探討潛在的細胞和分子機制，將睡眠和日夜節律功能的異常與神經退化性疾病聯繫起來，特別聚焦於阿茲海默症。我們將探討中央和外周日夜節律、日夜節律基因功能以及睡眠在維持大腦內部平衡中的相互作用，並討論治療的潛在影響。日夜節律和睡眠可以影響神經退化過程中的一些關鍵過程，這表明這些系統可能被調控以促進大腦的健康老化。
引言
儘管班·富蘭克林的格言“早睡早起，聰明、富有、健康光”可能並不適用於所有人，但他的話意味著不規律的睡眠時間可能會導致健康惡化、財務損失和認知功能受損。這句古老的諺語在當今特別與日夜節律、睡眠和神經退化性疾病的關係有關。日夜節律和睡眠功能障礙長期以來一直是多種毀滅性神經退化性疾病的症狀特徵，包括阿茲海默症（AD）、帕金森病（PD）和亨廷頓病（HD）(1, 2)。越來越多的證據表明，睡眠和日夜節律的異常可能在多種神經退化性疾病的早期病程中發生，不僅作為疾病的表現，還可能直接促成病理過程的發生(3–5)。在這裡，我們將討論有關將睡眠和日夜節律擾亂與神經退化性疾病聯繫的現有數據，探討了將日夜節律與神經退化聯繫起來的潛在分子機制，並討論了潛在的治療影響。
大腦中的生物鐘：調控睡眠日夜節律的奧秘
大腦中的時鐘：睡眠日夜節律的調節
大腦中的生物鐘如何調控我們的睡眠日夜節律?人類和小鼠的生物鐘系統是層次結構的，存在於分子和電路層面（圖1）。在細胞層面，核心生物鐘由一組保守的鐘表蛋白組成，形成一個轉錄-翻譯反饋迴圈，調節基因表達的日夜振盪。在人類和小鼠中，生物鐘的正轉錄部分包括基本螺旋-環-螺旋PER-ARNT Sim轉錄因子BMAL1（又名ARNTL），它與CLOCK（或NPAS2）形成異二聚體，結合到基因組中的Ebox基序，並促使大量基因的轉錄（6, 7）（圖3A）。在BMAL1-CLOCK複合物的轉錄靶點中，包括幾種負反饋調節因子，如PERIOD（PER1-3）、CRYPTOCHROME（CRY1,2）和REVERB（NR1D1和NR1D2）基因，它們隨後抑制了正轉錄部分。核心生物鐘以細胞自主方式振盪，並通過多層次的翻譯後調節實現24小時的周期。時鐘的正轉錄部分以組織和細胞類型特異性方式調節了數百或數千個轉錄本的轉錄（8）。在小鼠和人類中，多個器官中的細胞振盪器通過視覺受體接收來自視網膜的光:暗信號，同步大腦下視丘的核心時鐘振盪，然後轉化為對下視丘和其他地方的多個核心的振盪突觸輸出。切除下視丘導致神經活動模式的失去，以及大多數組織中鐘基因振盪的協調性失去，最終導致行為和生理節律失調。下視丘時鐘也受光:暗周期的變化所影響，並在這種情況下調節外周日夜節律的轉變。
生物鐘系統的複雜性：睡眠和日夜節律的微妙互動
生物鐘系統的解剖可能讓人感到複雜。下視丘的切除會消除幾乎所有輸出，包括睡眠(9)。然而，沒有正常運作下視丘的啮齒動物仍然具有完整的周邊時鐘基因表達，儘管水平可能不會振盪(10)。節律消失的老鼠仍然會睡覺，只是不再有日夜的傾向。通過刪除特定的生物鐘基因，特別是Bmal1，也可以使老鼠失去節律性(11)。全身性的Bmal1刪除不僅使下視丘失去節律，還破壞了細胞內部的時鐘功能。在大腦非下視丘區域局部特定地刪除關鍵時鐘基因（例如Bmal1）也可以使該組織在轉錄上失去節律，而不影響動物的睡眠-清醒周期或行為節律(12)。需要注意的是，Bmal1可以產生發育效應，並調控許多非節律性的基因，這意味著Bmal1刪除的一些影響可能是非節律性的(13)。
當考慮生物鐘和睡眠之間的相互作用時，複雜性增加。在老鼠和人類中，生物鐘基因的突變在行為上表現為睡眠障礙(14, 15)。相反，睡眠剝奪可以改變核心生物鐘基因的表達(16, 17)和DNA結合活性(18)，顯示了睡眠和生物鐘之間的雙向關係。
多種神經退化性疾病，包括阿茲海默症（AD）、帕金森症（PD）和亨廷頓病（HD），已經被描述出現睡眠異常，該主題在其他地方已經有所評論(19, 20)。在這些疾病中，睡眠障礙有時可能在更典型症狀的發作之前出現，有時甚至提前數十年(3–5)。其中最引人注目的例子是REM行為障礙（RBD），一種在REM睡眠期間正常肌肉麻痺丟失的情況。超過80％的RBD患者最終將在幾十年后發展為PD或其他α-突觸蛋白病，這通常是在數十年后才發生的(5)。AD、PD和HD病理的小鼠模型也表現出睡眠異常(21–24)。睡眠剝奪會增加人體腦脊液中神經損傷標誌物的濃度，並改變人體內的炎症標誌物，這表明睡眠不足可能通過促進炎症和突觸損傷等過程來為神經退化做好準備，這些過程在不同疾病中都具有病原性效應。
睡眠和疾病特定途徑之間的關係在阿β淀粉樣蛋白（Aβ）的情況下得到了最清晰的證明，Aβ是AD中的一種致病蛋白（圖2）。作為Aβ種屬的聚集結果，淀粉樣斑塊在AD患者的大腦中積聚，比認知損害的發生早數年，並作為AD的早期生物標記(28)。神經元會以活動依賴性的方式釋放Aβ，並且腦內細胞外空間中的Aβ濃度會表現出明顯的日夜振盪，在活躍期間上升，在休息期間下降(29)。這些Aβ的日夜波動在恆暗中仍然存在，並且與與睡眠和清醒相關的神經元代謝活動的變化密切相關。人體的腦脊液中也可以觀察到類似的Aβ振盪（30）。在AD中看到的Aβ沉積的轉基因小鼠模型中，睡眠剝奪極大地加速了淀粉樣斑塊的沉積，而使用奧蕾欣拮抗劑藥物促進睡眠明顯抑制了斑塊形成(29)。在AD模型小鼠中，對奧蕾欣的基因刪除，奧蕾欣是在外側視丘中表達的肽，可以促進清醒，並調節進食和代謝，稍微增加了睡眠時間，但強烈抑制了斑塊的形成(31)。這些基礎和翻譯研究與流行病學研究一致，該研究顯示，在認知正常的個體中，睡眠不足或碎片化是未來發展症狀性AD的危險因素(3, 4, 32)，並且具有淀粉樣斑塊病理的人在認知症症狀發作之前會發現睡眠效率下降(33)。人體研究還顯示，腦脊液中奧蕾欣濃度與tau蛋白的濃度之間存在相關性，tau蛋白是AD的另一種病理標誌和神經原纖維糾纏的主要成分。高濃度的腦脊液奧蕾欣-A，它可以促進清醒，與tau磷酸化量增加相關，這是AD神經退化的一個廣泛描述的生物標記(34)，但不與腦脊液Aβ濃度相關(35)。睡眠剝奪還加劇了AD模型小鼠中tau病理和突觸損失（36, 37），儘管睡眠對tau的影響尚未完全了解。
睡眠、突觸功能和認知：揭示睡眠對神經退化的關鍵作用
睡眠、突觸功能和認知之間的緊密聯繫
親愛的讀者，今天我們將深入研究睡眠、突觸功能和認知之間的重要聯繫，這一豐富的文獻已在其他地方進行了詳細回顧(38)。在老化和神經退化性疾病，包括阿茲海默症（AD）中的睡眠障礙可以直接影響突觸平衡和認知功能。舉例來說，人類前頭葉中的Aβ斑塊病理與破壞的非REM睡眠相關，似乎會導致學習和記憶功能受損(39)。
睡眠還似乎通過調節大腦中的蛋白質和其他分子的大量去除，通過調節“膠質”流，一種最近描述的現象，其中星形神經膠細胞促進大腦中細胞外液的流動(40)。在小鼠中，慢波睡眠與增加的膠質流相關，導致腦內間質液體體積增加約60％，並促進從腦中快速清除外源性添加的Aβ(41)。去甲腎上腺素受體的封鎖增加了膠質流，這表明副交感神經系統增加的去甲腎上腺素輸出，正如清醒期間所見，抑制了膠質流的清除作用。由於在小鼠中的睡眠剝奪可以導致腦幹中主要去甲腎上腺素神經核-藍斑核的神經元退化(42)，因此慢性睡眠障礙對膠質功能的影響尚不確定。
在亨廷頓病（HD）中，具有具有病理性CAG擴增huntingtin基因的携帶者在認知症症狀發作之前可以檢測到睡眠碎片化(43)。HD的小鼠模型表現出嚴重的睡眠節律退化(23, 44)，並且在光期開始時給予小鼠鎮靜劑clonazepam以恢復睡眠，在這些小鼠中正常化了時鐘基因振盪，並顯著提高了認知表現(45)。在這種情況下，主要的功能障礙似乎是在生物鐘系統中，儘管正常化睡眠模式也糾正了生物鐘的缺陷，強調了睡眠和生物鐘之間的複雜互動。
睡眠與神經退化性疾病：探索健康與睡眠之間的聯繫
睡眠與神經退化性疾病
親愛的讀者，今天我們將著重探討一個引人注目且日益重要的主題：睡眠和神經退化性疾病之間的聯繫。多種神經退化性疾病，包括阿茲海默症（AD）、帕金森症（PD）和亨廷頓病（HD），已經被描述出現睡眠異常，該主題在其他地方已經有所評論(19, 20)。在這些疾病中，睡眠障礙有時可能在更典型症狀的發作之前出現，有時甚至提前數十年(3–5)。其中最引人注目的例子是REM行為障礙（RBD），一種在REM睡眠期間正常肌肉麻痺丟失的情況。超過80％的RBD患者最終將在幾十年后發展為PD或其他α-突觸蛋白病，這通常是在數十年后才發生的(5)。AD、PD和HD病理的小鼠模型也表現出睡眠異常(21–24)。睡眠剝奪會增加人體腦脊液中神經損傷標誌物的濃度，並改變人體內的炎症標誌物，這表明睡眠不足可能通過促進炎症和突觸損傷等過程來為神經退化做好準備，這些過程在不同疾病中都具有病原性效應。
睡眠和疾病特定途徑之間的關係在阿β淀粉樣蛋白（Aβ）的情況下得到了最清晰的證明，Aβ是AD中的一種致病蛋白（圖2）。作為Aβ種屬的聚集結果，淀粉樣斑塊在AD患者的大腦中積聚，比認知損害的發生早數年，並作為AD的早期生物標記(28)。神經元會以活動依賴性的方式釋放Aβ，並且腦內細胞外空間中的Aβ濃度會表現出明顯的日夜振盪，在活躍期間上升，在休息期間下降(29)。這些Aβ的日夜波動在恆暗中仍然存在，並且與與睡眠和清醒相關的神經元代謝活動的變化密切相關。人體的腦脊液中也可以觀察到類似的Aβ振盪（30）。在AD中看到的Aβ沉積的轉基因小鼠模型中，睡眠剝奪極大地加速了淀粉樣斑塊的沉積，而使用奧蕾欣拮抗劑藥物促進睡眠明顯抑制了斑塊形成(29)。在AD模型小鼠中，對奧蕾欣的基因刪除，奧蕾欣是在外側視丘中表達的肽，可以促進清醒，並調節進食和代謝，稍微增加了睡眠時間，但強烈抑制了斑塊的形成(31)。這些基礎和翻譯研究與流行病學研究一致，該研究顯示，在認知正常的個體中，睡眠不足或碎片化是未來發展症狀性AD的危險因素(3, 4, 32)，並且具有淀粉樣斑塊病理的人在認知症症狀發作之前會發現睡眠效率下降(33)。人體研究還顯示，腦脊液中奧蕾欣濃度與tau蛋白的濃度之間存在相關性，tau蛋白是AD的另一種病理標誌和神經原纖維糾纏的主要成分。高濃度的腦脊液奧蕾欣-A，它可以促進清醒，與tau磷酸化量增加相關，這是AD神經退化的一個廣泛描述的生物標記(34)，但不與腦脊液Aβ濃度相關(35)。睡眠剝奪還加劇了AD模型小鼠中tau病理和突觸損失（36, 37），儘管睡眠對tau的影響尚未完全了解。
總結
總而言之，生物鐘和睡眠-清醒節律是多層次、相互關聯的系統，通過多種機制影響著大腦功能和神經退化。儘管在理解調控生物鐘的基本機制以及睡眠的神經回路方面取得了巨大進展，但我們對這些系統在老化和神經退化性疾病中的影響仍然了解不深入。我們需要更深入地了解特定神經退化性疾病和病原性蛋白質如何影響生物鐘和睡眠系統的機制，以及在老化和神經退化中睡眠和生物鐘系統之間的相互作用。